変形性膝関節症の治療薬「Invossa（インボッサ／インボサ／韓国製）」巡って、2016年11月にライセンス契約をしていた田辺三菱製薬と韓国のコーロン生命科学が「契約解除」を巡って係争中です。どういうことなのかとても気になったので調べました。
田辺三菱製薬とコーロン生命科学が係争中
コーロン生命科学の「Invossa」の契約を済ませたという報道があったのは2016年11月ですが、現在、コーロン生命科学と田辺三菱製薬は契約解除で係争中になっています。
田辺三菱製薬のニュースソースです。
（開示事項の経過）Kolon Life Science社とのライセンス契約に関する仲裁申立てのお知らせ
（２０１８年４月１０日発表）田辺三菱製薬株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：三津家 正之、以下「当社」）は、2016年11月に公表したKolon Life Science社（本社：韓国 果川市、以下「KLS社」）との変形性膝関節症の症状改善を目的とした細胞治療薬Invossa®についてのライセンス契約（2016年11月1日付締結。以下「ライセンス契約」）に関し、2017年12月、KLS社に対し、ライセンス契約の取消しおよび契約締結一時金の返還を要請し、その後、両社間で協議を行ってきました。
しかしながら、当社とKLS社との協議が合意に至らなかったことから、当社は、KLS社を相手方として、本日、国際商業会議所国際仲裁裁判所（仲裁地：ソウル）に、契約締結一時金の返還等を求める仲裁の申立てを行いましたのでお知らせいたします。
契約した翌年末にライセンス契約の取消と契約締結一時金を返還するよう要請しています。これは大きなことだと思うのですが、大手メディアの報じるニュース記事を見つけられませんでした。
見つけたのは「日刊薬事」の有料記事と「日経こぼれ話」です。しかし有料会員にならないと読めません。タイトルだけリンクしておきます。
田辺三菱、導入の細胞治療薬で開発中止方針 韓国企業と契約解消交渉開始
田辺三菱製薬は20日、変形性膝関節症の症状改善を目的とした細胞治療薬「Invossa」の国内開発を中止する方針を明らかにした。販売権を含めたライセンス契約を締結した韓国Kolon Life Scie…
以下有料記事です。
日刊薬事：2017/12/20 21:06
日経バイオテクのリンクです。
田辺が細胞医薬の契約解消を求めるワケ
田辺三菱製薬は、2017年12月20日、韓国Kolon Life Science社から導入していた他家の細胞治療薬「Invossa」のライセンス契約を取り消す旨の申し入れを行い、それに関する交渉を開始したことを発表した。同ライセンス契約とは、2016年11月、田辺三菱がKolon社から、変形性膝関節症（OA）の症状改善を目的としたInvossaの国内での独占的開発・販売権を取得し、田辺三菱がKolon社に、契約一時金として25億円を支払うというものだ。
以下有料記事
日経バイオテク：(2018.02.26 00:39)
高額な契約一時金を払うなどしていたにも関わらず、契約解除に踏み切るには相当な理由があるはずです。
韓国製の変形性膝関節症新薬「Invossa（インボッサ）」
まずは、韓国で作られた新薬「Invossa」について調べました。ソースをどうぞ。
韓国コーロン生命科学の新薬「Ｉｎｖｏｓｓａ」、４５７億円で日本へ（１）
韓国のコーロン生命科学（Ｋｏｌｏｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）が世界初となる変形性膝関節症の細胞遺伝子治療を目標に開発している新薬「Ｉｎｖｏｓｓａ」が日本市場進出に成功した。
コーロン生命科学は日本の田辺三菱製薬にＩｎｖｏｓｓａを計４５７億円で技術輸出する内容の契約を締結したと１日、明らかにした。田辺三菱製薬は、契約金２５億円のほかに、Ｉｎｖｏｓｓａの日本国内の臨床試験・許可・商業化が進むごとに段階別技術料（マイルストン）として４３２億円をコーロン側に支払う。田辺三菱製薬はグローバル製薬会社のうち売上上位５０位内に入る製薬会社だ。
コーロン生命科学のイ・ウソク代表は「厳格な品質管理で知られている日本市場に成功裏に進出し、今後、他国に対する技術輸出にも弾みがつくものと期待する」と話した。
Ｉｎｖｏｓｓａは、韓国内のすべての臨床手続きを終え、ことし７月に食品医薬品安全処にコーロンが品目許可を申請した変形性膝関節症の細胞遺伝子治療薬だ。早ければ来年、韓国で発売される。遺伝子治療薬は、病気の原因となる遺伝子を正常な遺伝子に変えたり、治療効果がある遺伝子を薬として使ったりする治療薬だ。最近、世界のバイオ製薬業界が注目している市場だ。２０００年代初期以降、中国・ロシアなどで初めての遺伝子治療薬が開発されたが、北米・欧州など先進市場では最近になって市場が開かれた。２０１２年、欧州で遺伝子治療薬「グリベラ（Ｇｌｙｂｅｒａ）」が欧州保健当局の許可を受けて以降、グローバル企業が本格的に投資を増やしている。Ｉｎｖｏｓｓａが韓国食品医薬品安全処から許可を受ければ、遺伝子が改良された細胞によって変形性膝関節症を治療する世界初のバイオ新薬として記録されることになる。
後略
中央日報： 2016年11月02日10時56分
田辺三菱製薬の発表しているニュースリリースはこちらです。
Kolon Life Science社とのInvossa®ライセンス契約締結による
田辺三菱製薬 細胞治療への挑戦
－ 変形性膝関節症のアンメット・メディカル・ニーズに応える治療をめざして －
（２０１６年１１月１日発表）田辺三菱製薬株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：三津家 正之、以下「当社」）は、本日、Kolon Life Science社（韓国 果川市）（以下、KLS社）との間で、変形性膝関節症の症状改善を目的とした細胞治療薬Invossa®に関するライセンス契約を締結しましたのでお知らせします。本契約により、当社は、日本におけるInvossa®の独占的開発・販売権を取得します。
Invossa®は、KLS社の関連会社であるTissueGene,Inc.（以下、TGI社）が創製したヒト他家軟骨細胞を用いた細胞治療薬で、関節腔内に注入することで変形性膝関節症の疼痛緩和が確認されています。加えて、軟骨破壊進展抑制作用が期待されています。KLS社は韓国において本剤のフェーズ3試験を終了し、2016年7月に韓国の食品医薬品安全処（Ministry of Food and Drug Safety）に生物製剤許可申請を行いました。米国においてもTGI社がフェーズ2試験を終了し、フェーズ3試験を準備中です。当社は日本において変形性膝関節症を適応症として、軟骨破壊進展抑制作用の評価を含めて開発を進める予定です。
当社では、開発中のMT-5547（抗NGF抗体「ファシヌマブ」）と合わせて変形性膝関節症の患者さんにとってのアンメット・メディカル・ニーズに応えることをめざします。今回の契約締結により、当社はKLS社に対して契約締結時一時金 25億円を支払います。また、開発および販売マイルストン、さらに、販売額に応じたランニングロイヤリティを支払う予定です。なお、本件に関する業績への影響については、織り込み済みです。
変形性膝関節症を患う人は多く、効果のある新薬であれば喜ばしいと思います。しかしそれを作ったのが韓国となると、残念ながら怖い。理由は製造や管理能力に不安を覚えるからです。
そして現在係争中ということからその不安は的中したということですね。
第2のファン・ウソク疑惑
私がこのニュースを知るきっかけになったのは「楽韓web」というサイトです。
あまり見たことのないサイトなので、当該ページ内にあったソースページへのリンクを私も追いかけてみました。
すると張られていた韓国語のページがありました。しかし私は朝鮮語、ハングルを読めないのでGoogle翻訳を利用して読んでみました。ソースはこちら。（翻訳後のページです）
ワンマン社論議、「第2の黄禹錫」事態と呼ばれる
国内初の遺伝子治療薬として市販許可を受けた人より社（変形性関節症の治療薬、コーロン生命科学）の許可、当時とは異なる成分が発見され、波紋が広がっている。 食品医薬品安全処許可時には人の軟骨細胞成分を利用したことを示してたが、最近の検査では、軟骨細胞ではなく、「293細胞」（胎児腎臓由来細胞、GP2 293細胞）で明らかにされコーロン側が許可書類を故意または誤って虚偽作成したのか、それとも治療成分が許可前後変わったのかシクヤク先本格的な調査に入った。 調査の結果に基づいて、今回の議論は、「第2の黄禹錫事態」に広がる可能性も提起されている。
◇コーロン「最初から293細胞を使用したように…副作用のないほどの成分変更申請方針」
コーロン生命科学は15日ワンマン社液の2液剤の遺伝子系統検査（STR検査）の結果、「非臨床段階から商品化の段階まで同じ細胞を使用したことが明らかになった」とし「軟骨由来細胞ではなく、「293由来細胞」 」と明らかにした。ワンマン社の2つの液で構成された関節炎治療剤で、1液剤は人軟骨細胞が、2液剤は人軟骨細胞の再生を助ける因子であるTGF-β1を注入させて形質を変えた人軟骨細胞が入っている。
問題は、TGF-β1を増殖させるためには、無限の増殖特性を持つ「293由来細胞」を利用するが、この293由来の細胞は、腫瘍をよく起こす特性がある。 これにより、コーロン側293由来細胞で増殖されたTGF-β1を抜いた後、再び人の軟骨細胞に注入するが、この過程でもしも293細胞が混ざっている可能性に備えて、放射線を当てて293細胞を死滅させる。 当初の計画通りインボ社作成中インボ社では、293細胞は、出てきてはいけないということだ。
ところが、今回のSTR検査結果軟骨細胞の代わりに293由来細胞が発見された。 コーロン側は「最初から」293細胞が使用された可能性が高い立場だ。 ただし293細胞を軟骨細胞と間違えていただけだという主張だ。 コーロンは「名札を変え取り付けただけ」という表現を使っている。
それと共に293細胞を使用したが、過去15年間の臨床と市販の過程で副作用がなかっただけに「成分変更」の申請を進めている。 名前が違うだけで同じ成分を用いて臨床試験を通過しただけの別の臨床試験は、しなくてもされていないかという立場である。
中略
相変わらず疑問… 患者団体は「許可取り消し」要求
コーロンは「腫瘍原性」（腫瘍を引き起こす特性）を持つ293細胞を使用したが、放射線処理をしただけ安全だという立場がが、それでも疑問は残る。 安全であれば、最初から293の細胞を利用し、293細胞を放射線処理し死滅させた後、再び軟骨細胞を利用する面倒な過程を経る必要がないという反対の論理である。 これは結局、コーロン側が293細胞の危険性を最初から認知していた反証というのバイオ業界の一部の指摘だ。
後略
元の韓国語ニュースのページです
まさか第二のファンウソクと呼ばれていたとは。しかし正直なところ「効果が無い」のに「効果がある」とする程度ならありそうだと思えます。
ただ問題は後述されている癌になりやすい細胞を使用していたことです。
癌になりやすい細胞を使用していた可能性
もう1つソースがありました。Google翻訳の引用です。
バイオテックの専門家は、Kolon Life Scienceによって中断された退行性関節炎治療であるInvossa-Kについて、GP2-293細胞と呼ばれる癌性細胞株を使用した可能性があるとし、安全性について懸念を表明しました。
293細胞が人体に何をするのかを示す単一の研究や事例はない、と彼らは言った。
バイオ医薬品業界と学者からの専門家は、293個の細胞が人体に注入されたという事実は衝撃的な啓示であると述べました。
Kolon Life Scienceが誤ってラベルを付けたと認めたGP2-293細胞は、癌細胞のような無制限の増殖のために形質転換された異常な細胞です。 それらは軟骨由来の正常細胞とは異なります。
ＧＰ２−２９３細胞は、研究に一般に使用されているヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ − ２９３）細胞に由来する。 HEK-293細胞は流産胎児腎臓細胞から抽出されます。 一定期間後に死ぬ正常な細胞とは異なり、それらは癌細胞と同じくらい速く増殖することができます。
HEK-293細胞の活力は、正常細胞のそれよりも強いです。 研究室では、HEK-293細胞を使用してウイルスを大量生産していますが、注入したときに癌細胞が体内でどのような変異を引き起こす可能性があるのか予測できないため、細胞は完全に廃棄されます。
米国国立バイオテクノロジー情報センター（NCBI）は、「癌関連遺伝子の発現を急速に変化させるHEK-293細胞は染色体の不安定性を引き起こし、腫瘍形成性を悪化させる」と述べている。
細胞療法の開発者の研究者は、「Kolon Life Scienceは、293個の細胞が体内に注入された場合に何が起こるかを実験的に調べました。
食品医薬品安全省が同意した。
「293細胞を使用してウイルスやタンパク質を生産することは可能ですが、細胞を医療に発展させることは不可能です。 Invossaは、治療に293個の細胞を使用した世界初の症例です。
当局は、同省は現在中止されている薬物の安全性を保証することはできず、Invossaによる治療を受けたすべての患者に対して調査を実施していると述べた。
「予期せぬ副作用が発生する可能性があるため、副作用のすべての症例を収集しています」と彼は述べた。
Kolon Life Scienceは、Invossaは放射線療法とアポトーシス検査によって潜在的な腫瘍形成性を阻止したので安全であると述べた。
その上、形質転換細胞（TC）はTGF-β1遺伝子の発現のための媒介物に過ぎず、それらは他のいかなる役割も果たしていない、と同社は主張した。
Kolonは、臨床試験から現在までの11年間にInvossaによる治療を受けた3,548人の患者の間に安全性関連の副作用は報告されていないと強調した。
Invossaの成分が安全性と有効性を証明することによって臨床試験と承認手続きに合格したので、問題は単なる誤表示であり、要素の変更ではない、と同社は語った。
しかし、同社は安全性に関する懸念についてあまりにもナイーブだった、と業界関係者は言った。
バイオテクノロジー企業の研究者は、293細胞が人体にどのような影響を与えるかについての参考データがないため、懸念は深刻であると述べた。 「現時点で問題がないからといって、数年後に問題が解決されるわけではありません」と研究者は述べています。
事実、3,548人の患者の96％が発売後にInvossa注射を受けており、観察期間はわずか1。4年でした。
学者らはまた、293個の細胞を患者に注入することを心配しているとも述べた。
「293細胞を使用しても問題がなければ、なぜ細胞を分離して軟骨細胞に戻すという複雑なプロセスを経たのですか」と大学教授は述べました。 「たとえ放射線が致命的な問題を予防したとしても、同社が治療に293個の細胞を使用すると規制当局に報告したことで、同社は医薬品の承認を獲得できなかったでしょう」
korea biomedical review
By Jeong Sae-im Published 2019.04.04 15:24 Updated 2019.04.04 15:24
やはり韓国製は怖い。そう認識せざると得ませんね。
認可取り消し（2019/5/29 追記）
取り消しもありうると思っていましたが、やはり。ソースはこちらです。
韓国初の遺伝子治療剤「インボサ」、認可取り消し
韓国食品医薬品安全処は28日、韓国初の遺伝子治療剤「インボサ（INVOSSA）K注」の認可を取り消すと発表するとともに、「虚偽資料の提出が確認された」として、発売元のコーロン生命科学を検察に告発する方針を明らかにした。
ひざの関節炎治療剤として認可されたインボサは、軟骨細胞ではなく、腫瘍を誘発する可能性がある腎臓細胞を使用していたことが分かり、今年3月から製造と販売が中止された。コーロン側は「でっち上げや隠ぺいはない」と主張した。
韓国取引所はインボサを開発したコーロンティシュージンの上場廃止を検討すると表明した。決定が出るまで同社の株式売買は停止される。コーロン生命科学も売買停止となったが、29日から売買が再開される。
洪準基（ホン・ジュンギ）記者
虚偽資料の提出が明らかになって認可取り消しとなっています。自分たちも使う可能性のある医療薬なのにどうしてこんなことをするのでしょうね？本当に理解不能です。
最後にひとこと
新しい薬を作ろうとするとき、今までにしたことのないことや思いつかない発想は大切なことです。でも、無限に増殖する性質を持った細胞を薬に利用するのは、私には怖いことだと感じます。しかもそれが管理能力に不安を覚える韓国が作ったものだとしたら・・・感情的かもしれませんが、私は絶対に使いたくないと思いました。
